結(jié)石病是目前世界范圍內(nèi)發(fā)病較高的一種疾病,其形成機(jī)制十分復(fù)雜。牙結(jié)石是形成于口內(nèi)的一種結(jié)石,它在牙面的堆積是牙周病發(fā)生的必要條件,通過對牙結(jié)石及體內(nèi)其他結(jié)石形成過程的對比,探討各類結(jié)石形成機(jī)制的相關(guān)性,以利于病因?qū)W的治療。
結(jié)石是人體內(nèi)礦物質(zhì)沉積、礦化而形成的產(chǎn)物。其形成受多方面因素的影響,例如環(huán)境、飲食、代謝異常、遺傳等因素。至今對其形成機(jī)制仍不十分明了。通常根據(jù)結(jié)石所在部位,命以不同的名稱。發(fā)生在口腔牙面的結(jié)石成為牙結(jié)石,它的形成能夠造成牙周組織的破壞。腎結(jié)石、膀胱結(jié)石屬于人體尿路結(jié)石,均能造成其發(fā)生部位及周圍組織的損傷,因此,對結(jié)石形成的病因?qū)W的研究也成為國內(nèi)外學(xué)者專家研究的重點(diǎn)。在此,將各類結(jié)石形成作一綜述。
1 牙結(jié)石的形成
口腔環(huán)境是一個(gè)復(fù)雜的生態(tài)系,在一定環(huán)境下,機(jī)體與正常的菌叢保持著一種平衡狀態(tài),但是這種狀態(tài)被外來或體內(nèi)的某些因素破壞時(shí),就會(huì)導(dǎo)致一系列疾病的發(fā)生。牙結(jié)石是一種沉積于牙面或修復(fù)體表面的鈣化或者正在鈣化的菌斑及軟垢,由唾液或齦溝液中的鈣鹽逐漸沉積而成,形成后不易除去。根據(jù)牙結(jié)石形成的部位不同,以齦緣為界,可分為齦上結(jié)石和齦下結(jié)石。齦上牙結(jié)石鈣化成分來源于唾液,而齦下牙結(jié)石的礦化成分來源于齦溝液。牙結(jié)石形成的兩個(gè)基本步驟為牙菌斑生物膜的形成和礦物化[1]。
1.1 牙菌斑生物膜的形成 牙結(jié)石形成的初期為牙菌斑。最初唾液蛋白或者糖蛋白吸附至牙面,形成一層無結(jié)構(gòu)、無細(xì)胞的獲得性薄膜,其主要成分大致與唾液相似,含有粘蛋白、糖蛋白、血族抗原和免疫球蛋白,其中有些成分能促進(jìn)細(xì)菌對牙表面的粘附,起著受體的功能[2]。而后,口腔內(nèi)的細(xì)菌通過其表面的蛋白質(zhì)、多糖、脂磷壁酸等物質(zhì)陸續(xù)的粘附于薄膜上,細(xì)菌通過粘附和共聚相互聯(lián)結(jié)、增殖,形成復(fù)雜的菌群,再經(jīng)過10~30天,菌斑發(fā)展成熟達(dá)到高峰。
1.2 牙菌斑礦物化 在菌斑形成的2~14天中都可能進(jìn)行礦化,其速度因人而異。一般認(rèn)為牙菌斑礦化與兩大因素有關(guān):礦化核心和礦物質(zhì)的沉積。菌斑中的細(xì)菌、上皮細(xì)胞和細(xì)胞間質(zhì)可能為主要的核心物質(zhì)。礦物質(zhì)沉積可能有三方面因素。
1.2.1 環(huán)境堿化 唾液分泌到口腔后,原來呈過飽和狀態(tài)的可溶性酸性磷酸鈣和酸性碳酸鈣逸出二氧化碳,使唾液呈堿性。此外,菌斑中的某些微生物能夠合成尿素酶,在酶促作用下,分解尿素產(chǎn)生氨,使pH值升高,在這種堿性的環(huán)境易使鈣鹽沉積[3]。
1.2.2 磷酸酯酶升高 在牙齦組織炎癥或外傷時(shí),磷酸酯酶含量增加,牙菌斑和脫落的上皮細(xì)胞也能釋放磷酸酯酶,水解唾液中的有機(jī)磷,使磷濃度增加,進(jìn)而促使不溶性鈣鹽沉積。唐曉林等[4]經(jīng)過對成人牙周炎患者全唾液無機(jī)物水平的分析,發(fā)現(xiàn)成人牙周炎患者唾液中總鈣和鈉的濃度明顯高于正常對照組,因此認(rèn)為牙周炎患者唾液總鈣濃度升高為患者唾液中的特征性因素,有利于牙周炎的發(fā)生發(fā)展。
1.2.3 膠樣蛋白逸出 唾液中含有一種能粘合鈣、磷離子的膠樣蛋白,當(dāng)唾液停滯于牙面,過飽和狀態(tài)被破壞,促使磷酸鈣沉積。
2 腎結(jié)石的形成
腎結(jié)石的形成機(jī)制十分復(fù)雜,異質(zhì)成核、取向附生、結(jié)石基質(zhì)和晶體抑制物質(zhì)學(xué)說是結(jié)石形成的基本學(xué)說。根據(jù)結(jié)石形成的機(jī)制不同,可分為與代謝因素有關(guān)的結(jié)石和感染性結(jié)石。代謝性結(jié)石是由于代謝紊亂所致,如甲狀旁腺功能亢進(jìn),各種原因引起的高尿鈣癥、高尿酸癥、高草酸尿癥和胱氨酸尿癥等。高濃度的化學(xué)成分損害腎小管,使尿中基質(zhì)增多,鹽類析出,形成結(jié)石。感染性結(jié)石是由于產(chǎn)生脲酶的細(xì)菌分解尿液中的尿素而產(chǎn)生氨,使尿液堿化,尿中的磷酸鹽及尿酸銨等處于相對過飽和狀態(tài),發(fā)生沉積所致。細(xì)菌、感染產(chǎn)物及壞死組織亦為形成結(jié)石之核心。
2.1 晶體與腎上皮細(xì)胞的作用機(jī)制 在非感染性的結(jié)石中,微晶體的形成和沉積以及它們對上皮細(xì)胞的附著是結(jié)石形成的關(guān)鍵,這可能與晶體表面的吸附力有關(guān)。人體大多數(shù)的腎結(jié)石由草酸鹽形成,通常以草酸鈣水化物為其最初成分。草酸鈣結(jié)晶表面帶有陽電荷,它與細(xì)胞的粘附作用主要為靜電作用。此外,大約有12%的腎結(jié)石為純尿酸成分,尿酸(UA)晶體對腎上皮細(xì)胞的粘附主要通過氫鍵和疏水作用。Koka等[5]研究發(fā)現(xiàn),尿酸晶體能夠很快的結(jié)合到猴腎上皮細(xì)胞(BSC-1 line),骨橋蛋白、腎鈣素、Tamm-Horsfall糖蛋白對UA晶體與細(xì)胞表面的粘附?jīng)]有明顯的效應(yīng),而其他多聚陰離子,包含特異性葡萄糖胺聚糖,能阻斷UA晶體的附著。此外,特異性的多聚陽離子通過包被細(xì)胞也能發(fā)揮抑制作用。
2.2 對粘附作用的影響因素
2.2.1 單核細(xì)胞趨化蛋白MCP-1 在晶體暴露于腎上皮細(xì)胞的反應(yīng)中,會(huì)產(chǎn)生一些化學(xué)增活素,這種物質(zhì)能和單核巨噬細(xì)胞一起向晶體沉積的位置聚集。Umekawa等[6]將培養(yǎng)的NRK52E小鼠腎小管上皮細(xì)胞暴露于草酸鈣、磷酸鈣和尿酸晶體,發(fā)現(xiàn)單核細(xì)胞趨化蛋白MCP-1的表達(dá)增高,并產(chǎn)生化學(xué)誘導(dǎo)物。草酸鈣晶體刺激性最強(qiáng),以尿酸晶體為最弱,因此推測MCP-1時(shí)在腎結(jié)石形成中是與不同尿結(jié)晶沉積有關(guān)的趨化因子介質(zhì)。
2.2.2 前列腺素 草酸鈣晶體與腎細(xì)胞的結(jié)合可能通過生理學(xué)信號的調(diào)整,這個(gè)信號可以修飾細(xì)胞表面分子與晶體結(jié)合的暴露位點(diǎn)。Lieske[7]研究認(rèn)為,腎內(nèi)的精氨琥珀酸、前列腺素和其他因子能升高細(xì)胞內(nèi)cAMP的濃度,有可能是一種保護(hù)機(jī)制,防止晶體滯留和結(jié)石形成。Farell 等[8]將單層培養(yǎng)的遠(yuǎn)端腎單位衍生的MDCKI細(xì)胞作為研究晶體-細(xì)胞相互作用的模型,在平皿培養(yǎng)基內(nèi)草酸鈣晶體與細(xì)胞的粘附在兩天內(nèi)達(dá)到高峰,而后漸漸降低。前列腺素E2可加速晶體與細(xì)胞結(jié)合的衰退期,前列腺素生成的阻斷物可以延遲這一時(shí)期。
2.2.3 唾液酸殘基 Farell 等[8]研究發(fā)現(xiàn),MDCKI細(xì)胞暴露于尿酸晶體和可溶性的尿酸與晶體粘附作用的增強(qiáng)相關(guān)聯(lián)。用胰島素或者神經(jīng)氨酸酶治療身體上或者低血糖受損傷的細(xì)胞,能減少晶體粘附。這暗示增加細(xì)胞表面糖蛋白的暴露能介導(dǎo)這種效應(yīng)。此外,當(dāng)細(xì)胞在現(xiàn)合成的d-甘露糖胺類似物生長,能夠修飾細(xì)胞表面唾液酸結(jié)合物的構(gòu)象,晶體與增生細(xì)胞結(jié)合減少。反之,阻斷衣霉素N-糖基化能加強(qiáng)晶體對這些細(xì)胞的附著。唾液酸殘基有可能介導(dǎo)晶體對生長細(xì)胞的附著,直接或者通過間接的分子鍵作用于其他晶體結(jié)合分子。
2.2.4 成石抑制劑 在哺乳動(dòng)物腎小管中的礦物鹽通常呈過飽和狀態(tài),但是在正常的條件下結(jié)晶作用很少發(fā)生,腎臟避免有害晶體的形成的唯一可能是尿液大分子的抑制作用,也就是成石抑制物的存在。目前,驗(yàn)證這一假說的體內(nèi)研究很少。Mo等[9]研究發(fā)現(xiàn),敲除小鼠Tamm-Horsfall蛋白(THP)后,明顯的增加了腎結(jié)石形成的可能性和嚴(yán)重性,此外,THP缺乏還能誘導(dǎo)骨橋蛋白(OPN)的產(chǎn)生,骨橋蛋白是血管鈣化和骨礦化的抑制因子。由此推測骨橋蛋白可能是對鈣結(jié)晶化可誘導(dǎo)的抑制因子,THP可能是一種有效的結(jié)石抑制劑。
2.3 腎上皮細(xì)胞對晶體結(jié)合的影響 微小的腎單位損傷和后來的腎單位修復(fù)可能是一種促進(jìn)晶體粘附和有利結(jié)石形成的因素[8]。目前研究表明,草酸鈣晶體和早期培養(yǎng)的人腎近端小管(PTC)或者遠(yuǎn)端小管(DTC)細(xì)胞之間存在相互作用。Verhulst[10]研究發(fā)現(xiàn),在增生的腎上皮細(xì)胞腔面上,有跨膜受體蛋白CD44的表達(dá)和其配體骨橋蛋白和透明質(zhì)酸的表達(dá),而在基底膜面卻沒有這些表達(dá)。增殖細(xì)胞可被富含透明質(zhì)酸的細(xì)胞外周的基質(zhì)包裹,透明質(zhì)酸的崩解能明顯減少細(xì)胞表面對晶體的親和力。因此認(rèn)為,在人完整的遠(yuǎn)端腎小管上皮細(xì)胞并不結(jié)合晶體,晶體在人腎中的滯留也許依賴富含CD44、骨橋蛋白和透明質(zhì)酸的細(xì)胞衣在損傷的遠(yuǎn)端小管上皮表達(dá)。
3 展望
牙結(jié)石與腎結(jié)石都是體內(nèi)礦物鹽礦化的產(chǎn)物,它們的成分和形成有相似之處,都要經(jīng)過礦物沉積、礦化的過程。雖然結(jié)石發(fā)生的部位不同,但是它們也有共同點(diǎn)。王虹等[11]對牙結(jié)石、膽結(jié)石、泌尿道結(jié)石和頜下腺導(dǎo)管結(jié)石做了光譜分析,發(fā)現(xiàn)各類結(jié)石都是生物形成的礦化物,屬于碳酸、氫氧碳灰石類,其主要的化學(xué)元素是鈣、磷、鎂、鈉、硅、鐵、鋁和鉀,此外還有鋇、錳等22種微量元素。陳穗等[12]研究了齦上結(jié)石與泌尿道結(jié)石的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)齦上結(jié)石與泌尿道結(jié)石發(fā)病有極顯著性關(guān)系,其中,泌尿道結(jié)石中94.35%有齦上結(jié)石。目前對腎結(jié)石的形成機(jī)制的研究比較廣泛,晶體對腎上皮細(xì)胞的粘附可能在腎結(jié)石形成中起關(guān)鍵的作用,因此考慮到在牙結(jié)石的形成過程中晶體與牙齦上皮是否也存在著相關(guān)性。由于細(xì)胞培養(yǎng)的限制,還有待進(jìn)一步研究,這會(huì)對牙周病的治療和牙結(jié)石的預(yù)防提供新的思路。