結(jié)石病是目前世界范圍內(nèi)發(fā)病較高的一種疾病，其形成機(jī)制十分復(fù)雜。牙結(jié)石是形成于口內(nèi)的一種結(jié)石，它在牙面的堆積是牙周病發(fā)生的必要條件，通過對牙結(jié)石及體內(nèi)其他結(jié)石形成過程的對比，探討各類結(jié)石形成機(jī)制的相關(guān)性，以利于病因?qū)W的治療。
結(jié)石是人體內(nèi)礦物質(zhì)沉積、礦化而形成的產(chǎn)物。其形成受多方面因素的影響，例如環(huán)境、飲食、代謝異常、遺傳等因素。至今對其形成機(jī)制仍不十分明了。通常根據(jù)結(jié)石所在部位，命以不同的名稱。發(fā)生在口腔牙面的結(jié)石成為牙結(jié)石，它的形成能夠造成牙周組織的破壞。腎結(jié)石、膀胱結(jié)石屬于人體尿路結(jié)石，均能造成其發(fā)生部位及周圍組織的損傷，因此，對結(jié)石形成的病因?qū)W的研究也成為國內(nèi)外學(xué)者專家研究的重點(diǎn)。在此，將各類結(jié)石形成作一綜述。
1 牙結(jié)石的形成
口腔環(huán)境是一個(gè)復(fù)雜的生態(tài)系，在一定環(huán)境下，機(jī)體與正常的菌叢保持著一種平衡狀態(tài)，但是這種狀態(tài)被外來或體內(nèi)的某些因素破壞時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致一系列疾病的發(fā)生。牙結(jié)石是一種沉積于牙面或修復(fù)體表面的鈣化或者正在鈣化的菌斑及軟垢，由唾液或齦溝液中的鈣鹽逐漸沉積而成，形成后不易除去。根據(jù)牙結(jié)石形成的部位不同，以齦緣為界，可分為齦上結(jié)石和齦下結(jié)石。齦上牙結(jié)石鈣化成分來源于唾液，而齦下牙結(jié)石的礦化成分來源于齦溝液。牙結(jié)石形成的兩個(gè)基本步驟為牙菌斑生物膜的形成和礦物化［1］。
1.1 牙菌斑生物膜的形成 牙結(jié)石形成的初期為牙菌斑。最初唾液蛋白或者糖蛋白吸附至牙面，形成一層無結(jié)構(gòu)、無細(xì)胞的獲得性薄膜，其主要成分大致與唾液相似，含有粘蛋白、糖蛋白、血族抗原和免疫球蛋白，其中有些成分能促進(jìn)細(xì)菌對牙表面的粘附，起著受體的功能［2］。而后，口腔內(nèi)的細(xì)菌通過其表面的蛋白質(zhì)、多糖、脂磷壁酸等物質(zhì)陸續(xù)的粘附于薄膜上，細(xì)菌通過粘附和共聚相互聯(lián)結(jié)、增殖，形成復(fù)雜的菌群，再經(jīng)過10～30天，菌斑發(fā)展成熟達(dá)到高峰。
1.2 牙菌斑礦物化 在菌斑形成的2～14天中都可能進(jìn)行礦化，其速度因人而異。一般認(rèn)為牙菌斑礦化與兩大因素有關(guān)：礦化核心和礦物質(zhì)的沉積。菌斑中的細(xì)菌、上皮細(xì)胞和細(xì)胞間質(zhì)可能為主要的核心物質(zhì)。礦物質(zhì)沉積可能有三方面因素。
1.2.1 環(huán)境堿化 唾液分泌到口腔后，原來呈過飽和狀態(tài)的可溶性酸性磷酸鈣和酸性碳酸鈣逸出二氧化碳，使唾液呈堿性。此外，菌斑中的某些微生物能夠合成尿素酶，在酶促作用下，分解尿素產(chǎn)生氨，使pH值升高，在這種堿性的環(huán)境易使鈣鹽沉積［3］。
1.2.2 磷酸酯酶升高 在牙齦組織炎癥或外傷時(shí)，磷酸酯酶含量增加，牙菌斑和脫落的上皮細(xì)胞也能釋放磷酸酯酶，水解唾液中的有機(jī)磷，使磷濃度增加，進(jìn)而促使不溶性鈣鹽沉積。唐曉林等［4］經(jīng)過對成人牙周炎患者全唾液無機(jī)物水平的分析，發(fā)現(xiàn)成人牙周炎患者唾液中總鈣和鈉的濃度明顯高于正常對照組，因此認(rèn)為牙周炎患者唾液總鈣濃度升高為患者唾液中的特征性因素，有利于牙周炎的發(fā)生發(fā)展。
1.2.3 膠樣蛋白逸出 唾液中含有一種能粘合鈣、磷離子的膠樣蛋白，當(dāng)唾液停滯于牙面，過飽和狀態(tài)被破壞，促使磷酸鈣沉積。
2 腎結(jié)石的形成
腎結(jié)石的形成機(jī)制十分復(fù)雜，異質(zhì)成核、取向附生、結(jié)石基質(zhì)和晶體抑制物質(zhì)學(xué)說是結(jié)石形成的基本學(xué)說。根據(jù)結(jié)石形成的機(jī)制不同，可分為與代謝因素有關(guān)的結(jié)石和感染性結(jié)石。代謝性結(jié)石是由于代謝紊亂所致，如甲狀旁腺功能亢進(jìn)，各種原因引起的高尿鈣癥、高尿酸癥、高草酸尿癥和胱氨酸尿癥等。高濃度的化學(xué)成分損害腎小管，使尿中基質(zhì)增多，鹽類析出，形成結(jié)石。感染性結(jié)石是由于產(chǎn)生脲酶的細(xì)菌分解尿液中的尿素而產(chǎn)生氨，使尿液堿化，尿中的磷酸鹽及尿酸銨等處于相對過飽和狀態(tài)，發(fā)生沉積所致。細(xì)菌、感染產(chǎn)物及壞死組織亦為形成結(jié)石之核心。
2.1 晶體與腎上皮細(xì)胞的作用機(jī)制 在非感染性的結(jié)石中，微晶體的形成和沉積以及它們對上皮細(xì)胞的附著是結(jié)石形成的關(guān)鍵，這可能與晶體表面的吸附力有關(guān)。人體大多數(shù)的腎結(jié)石由草酸鹽形成，通常以草酸鈣水化物為其最初成分。草酸鈣結(jié)晶表面帶有陽電荷，它與細(xì)胞的粘附作用主要為靜電作用。此外，大約有12%的腎結(jié)石為純尿酸成分，尿酸(UA)晶體對腎上皮細(xì)胞的粘附主要通過氫鍵和疏水作用。Koka等［5］研究發(fā)現(xiàn)，尿酸晶體能夠很快的結(jié)合到猴腎上皮細(xì)胞(BSC-1 line)，骨橋蛋白、腎鈣素、Tamm-Horsfall糖蛋白對UA晶體與細(xì)胞表面的粘附?jīng)]有明顯的效應(yīng)，而其他多聚陰離子，包含特異性葡萄糖胺聚糖，能阻斷UA晶體的附著。此外，特異性的多聚陽離子通過包被細(xì)胞也能發(fā)揮抑制作用。
2.2 對粘附作用的影響因素
2.2.1 單核細(xì)胞趨化蛋白MCP-1 在晶體暴露于腎上皮細(xì)胞的反應(yīng)中，會(huì)產(chǎn)生一些化學(xué)增活素，這種物質(zhì)能和單核巨噬細(xì)胞一起向晶體沉積的位置聚集。Umekawa等［6］將培養(yǎng)的NRK52E小鼠腎小管上皮細(xì)胞暴露于草酸鈣、磷酸鈣和尿酸晶體，發(fā)現(xiàn)單核細(xì)胞趨化蛋白MCP-1的表達(dá)增高，并產(chǎn)生化學(xué)誘導(dǎo)物。草酸鈣晶體刺激性最強(qiáng)，以尿酸晶體為最弱，因此推測MCP-1時(shí)在腎結(jié)石形成中是與不同尿結(jié)晶沉積有關(guān)的趨化因子介質(zhì)。
2.2.2 前列腺素 草酸鈣晶體與腎細(xì)胞的結(jié)合可能通過生理學(xué)信號的調(diào)整，這個(gè)信號可以修飾細(xì)胞表面分子與晶體結(jié)合的暴露位點(diǎn)。Lieske［7］研究認(rèn)為，腎內(nèi)的精氨琥珀酸、前列腺素和其他因子能升高細(xì)胞內(nèi)cAMP的濃度，有可能是一種保護(hù)機(jī)制，防止晶體滯留和結(jié)石形成。Farell 等［8］將單層培養(yǎng)的遠(yuǎn)端腎單位衍生的MDCKI細(xì)胞作為研究晶體-細(xì)胞相互作用的模型，在平皿培養(yǎng)基內(nèi)草酸鈣晶體與細(xì)胞的粘附在兩天內(nèi)達(dá)到高峰，而后漸漸降低。前列腺素E２可加速晶體與細(xì)胞結(jié)合的衰退期，前列腺素生成的阻斷物可以延遲這一時(shí)期。
2.2.3 唾液酸殘基 Farell 等［8］研究發(fā)現(xiàn)，MDCKI細(xì)胞暴露于尿酸晶體和可溶性的尿酸與晶體粘附作用的增強(qiáng)相關(guān)聯(lián)。用胰島素或者神經(jīng)氨酸酶治療身體上或者低血糖受損傷的細(xì)胞，能減少晶體粘附。這暗示增加細(xì)胞表面糖蛋白的暴露能介導(dǎo)這種效應(yīng)。此外，當(dāng)細(xì)胞在現(xiàn)合成的d-甘露糖胺類似物生長，能夠修飾細(xì)胞表面唾液酸結(jié)合物的構(gòu)象，晶體與增生細(xì)胞結(jié)合減少。反之，阻斷衣霉素N－糖基化能加強(qiáng)晶體對這些細(xì)胞的附著。唾液酸殘基有可能介導(dǎo)晶體對生長細(xì)胞的附著，直接或者通過間接的分子鍵作用于其他晶體結(jié)合分子。
2.2.4 成石抑制劑 在哺乳動(dòng)物腎小管中的礦物鹽通常呈過飽和狀態(tài)，但是在正常的條件下結(jié)晶作用很少發(fā)生，腎臟避免有害晶體的形成的唯一可能是尿液大分子的抑制作用，也就是成石抑制物的存在。目前，驗(yàn)證這一假說的體內(nèi)研究很少。Mo等［9］研究發(fā)現(xiàn)，敲除小鼠Tamm-Horsfall蛋白（THP）后，明顯的增加了腎結(jié)石形成的可能性和嚴(yán)重性，此外，THP缺乏還能誘導(dǎo)骨橋蛋白(OPN)的產(chǎn)生，骨橋蛋白是血管鈣化和骨礦化的抑制因子。由此推測骨橋蛋白可能是對鈣結(jié)晶化可誘導(dǎo)的抑制因子，THP可能是一種有效的結(jié)石抑制劑。
2.3 腎上皮細(xì)胞對晶體結(jié)合的影響 微小的腎單位損傷和后來的腎單位修復(fù)可能是一種促進(jìn)晶體粘附和有利結(jié)石形成的因素［8］。目前研究表明，草酸鈣晶體和早期培養(yǎng)的人腎近端小管（PTC）或者遠(yuǎn)端小管（DTC）細(xì)胞之間存在相互作用。Verhulst［10］研究發(fā)現(xiàn)，在增生的腎上皮細(xì)胞腔面上，有跨膜受體蛋白CD44的表達(dá)和其配體骨橋蛋白和透明質(zhì)酸的表達(dá)，而在基底膜面卻沒有這些表達(dá)。增殖細(xì)胞可被富含透明質(zhì)酸的細(xì)胞外周的基質(zhì)包裹，透明質(zhì)酸的崩解能明顯減少細(xì)胞表面對晶體的親和力。因此認(rèn)為，在人完整的遠(yuǎn)端腎小管上皮細(xì)胞并不結(jié)合晶體，晶體在人腎中的滯留也許依賴富含CD44、骨橋蛋白和透明質(zhì)酸的細(xì)胞衣在損傷的遠(yuǎn)端小管上皮表達(dá)。
3 展望
牙結(jié)石與腎結(jié)石都是體內(nèi)礦物鹽礦化的產(chǎn)物，它們的成分和形成有相似之處，都要經(jīng)過礦物沉積、礦化的過程。雖然結(jié)石發(fā)生的部位不同，但是它們也有共同點(diǎn)。王虹等［11］對牙結(jié)石、膽結(jié)石、泌尿道結(jié)石和頜下腺導(dǎo)管結(jié)石做了光譜分析，發(fā)現(xiàn)各類結(jié)石都是生物形成的礦化物，屬于碳酸、氫氧碳灰石類，其主要的化學(xué)元素是鈣、磷、鎂、鈉、硅、鐵、鋁和鉀，此外還有鋇、錳等22種微量元素。陳穗等［12］研究了齦上結(jié)石與泌尿道結(jié)石的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)齦上結(jié)石與泌尿道結(jié)石發(fā)病有極顯著性關(guān)系，其中，泌尿道結(jié)石中94.35%有齦上結(jié)石。目前對腎結(jié)石的形成機(jī)制的研究比較廣泛，晶體對腎上皮細(xì)胞的粘附可能在腎結(jié)石形成中起關(guān)鍵的作用，因此考慮到在牙結(jié)石的形成過程中晶體與牙齦上皮是否也存在著相關(guān)性。由于細(xì)胞培養(yǎng)的限制，還有待進(jìn)一步研究，這會(huì)對牙周病的治療和牙結(jié)石的預(yù)防提供新的思路。